Recherche fondamentale et clinique

Thèses

1988: "Contribution à l'étude de la fonction du pancréas endocrine pendant la grossesse et la lactation" - Pr Corinne Hubinont, thèse d'agrégation de l'enseignement supérieur (ULB)

2001: "Genic expression of human placental inhibin and activin subunits" - Dr Frédéric Debiève, thèse de doctorat en sciences médicales

2010 : "Fetal pulmonary hypoplasia" - Dr Jean-Marc Biard, thèse de doctorat en sciences médicales

2013: "Cancer treatment during pregnancy: assessment of fetal cardiotoxicity"- Dr Mina Mhallem (KUL), thèse de doctorat en sciences médicales

2021: "Etiopathogénie membranaire dans la béance cervico-isthmique" - Dr P. Steenhaut, thèse de doctorat en sciences médicales

Team members

Prof. Frédéric Debiève

Prof. Em. Corinne Hubinont

Dr. Arthur Colson

Dr. Christophe Depoix

Dr. Mina Mhallem-Gziri

Dr. Patricia Steenhaut

Dr. Maureen Peers

 

Collaborations

Pierre Sonveaux (UCLouvain)

Sophie Pierard (UCLouvain)

Greet Kerckhofs (UCLouvain)

Frédéric Amant (KULeuven)

Alan Flake (CHOP, Philadelphie, USA)

 

Introduction

Le placenta est un organe fascinant et même s’il est étudié depuis de nombreuses années, son développement précoce reste pour l’instant largement méconnu. Même s'il est bien établi que la placentation chez notre espèce est associée à un remodelage vasculaire unique des artères utérines, ce processus n'est pas encore totalement élucidé. L'hypothèse actuelle est qu'un remodelage insuffisant des vaisseaux utérins diminue l'apport en oxygène au niveau placentaire. Plus tard dans la grosse, ceci peut entraîner son dysfonctionnement et le développement d’un large spectre de complications obstétricales, communément appelées « les grands syndromes obstétricaux ». Ces complications incluent la prééclampsie et le retard de croissance intra-utérin (RCIU) et représentent un défi important pour nos obstétriciens et nos pédiatres. En effet, le dysfonctionnement placentaire augmente non seulement la mortalité et la morbidité périnatales, mais peut également avoir des conséquences à long terme ; par exemple, ces nouveau-nés sont plus susceptibles de développer des maladies chroniques à l'âge adulte telles que l'hypertension, le diabète et le déclin cognitif.

L'impact de ces maladies en médecine périnatale souligne l'importance d'étudier le développement et les fonctions du placenta. Sous la supervision du Pr Frédéric Debiève et du Pr Corinne Hubinont, le laboratoire a d'abord étudié la sécrétion placentaire de l'inhibine et démontré l'intérêt clinique de cette hormone dans le dépistage de la trisomie 21.1,2 Nous avons ensuite caractérisé la régulation du promoteur de l’inhibine lors de la différenciation des cellules placentaires.3,4,5,6 Depuis, notre travail sur le placenta s’attache à articuler des projets de recherche variés et complémentaires. Notre longue histoire de recherche sur la différenciation et les fonctions placentaires est unique en Belgique, soulignant notre capacité à mener divers projets liés à la médecine périnatale et reproductive.

 

Le rôle de la concentration d'oxygène sur la formation et la fonction placentaire

Dr Arthur Colson

La formation placentaire au cours du premier trimestre de la grossesse a lieu dans un environnement pauvre en oxygène, connu pour réguler la prolifération, l'invasion et la différenciation des trophoblastes. En cas de remodelage insuffisant des artères utérines, cette faible tension en oxygène se poursuivra après 12 semaines de gestation et deviendra problématique pour la différenciation des cellules placentaires ainsi que leurs fonctions. Pour évaluer l'effet d'une faible pression partielle en oxygène sur la biologie des trophoblastes, nous utilisons régulièrement des cultures in vitro de cytotrophoblastes isolés de placentas humains. Nos dernières publications ont démontré que la viabilité du cytotrophoblaste n'était pas altérée par une culture à 2,5% d'O2 mais qu'une faible tension d'oxygène inhibait la différenciation et la fusion des trophoblastes.7,8 Récemment, nous avons mis en évidence le rôle du facteur inductible par l'hypoxie-2α (HIF-2α) dans la régulation de la différenciation de nos cellules.9 D'autres travaux se concentrent actuellement sur la régulation moléculaire et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques traitant la dysfonction placentaire.

 

La régulation de la balance angiogénique

Dr Christophe Depoix, Prof. Frédéric Debiève

L'angiogenèse jouant un rôle critique dans la maturation placentaire et les manifestations systémiques de la prééclampsie, nos travaux sur la différenciation ont naturellement été couplés à l'exploration de la régulation de l'expression des facteurs angiogéniques, en particulier le facteur de croissance placentaire (PGF) et son récepteur soluble (sFlt -1). Nous avons tout d’abord montré que l'expression de PGF était régulée par l'AMPc, un deuxième messager important de la signalisation hormonale.10 Au cours de la différenciation des cytotrophoblastes, nous avons aussi observé que la faible tension en oxygène atténuait l'expression des gènes associés à l'angiogenèse placentaire. Il est intéressant de noter que la répression de l’expression de PGF et l’augmentation de sFlt-1 sous 2,5% O2 étaient réversibles sous 21% O2. Ces résultats suggèrent que le dysfonctionnement placentaire et ses conséquences telles que la prééclampsie sont probablement liés à l'environnement placentaire pauvre en oxygène.11 Ces résultats ont des implications cliniques directes puisque l'augmentation du rapport sFLT-1: PGF dosé dans le sérum maternel reflète un dysfonctionnement placentaire et est un facteur prédictif du développement d'une prééclampsie ou d'un retard de croissance fœtale plus tard pendant la grossesse. Notre dernière publication concernait la régulation de la sécrétion de VEGF par le placenta, un autre régulateur important de l'angiogenèse placentaire.12

 

Insuffisance cervicale : caractérisation et comparaison des cerclages par voie vaginale et abdominale

Dr Patricia Steenhaut

Les grossesses compliquées par une insuffisance cervicale au cours du deuxième trimestre de la grossesse sont associées à une morbidité et une mortalité périnatales élevées. Le cerclage vaginal peut être effectué sur un col de l'utérus dilaté comme procédure d'urgence, tandis que le cerclage par voie abdominale est une intervention chirurgicale qui peut être effectuée chez les femmes qui ont déjà subi un échec de cerclage vaginal prophylactique et la perte du fœtus. Nous avons étudié les issues cliniques du cerclage vaginal dans une cohorte de patientes prospective et démontré que le fait d'avoir des membranes non prolabées au moment du cerclage était associé à de meilleurs résultats périnataux.13 D'autre part, nous avons confirmé que le pronostic fœtal était considérablement amélioré lors de l’utilisation du cerclage abdominal dans les grossesses gémellaires.14 Enfin, nous avons étudié histologiquement les membranes fœtales de patientes ayant bénéficié d’un cerclage abdominal et mis en évidence les changements moléculaires qui pourraient empêcher le déclenchement de la parturition et expliquer les résultats favorables de ces grossesses.15

 

Cancer pendant la grossesse : effets de la chimiothérapie sur le développement placentaire et fœtal

Dr Mina Mallhem-Gziri

Collaboration avec le Pr Frédéric Amant (KULeuven)

Le traitement d’un cancer pendant la grossesse est un problème de santé important avec une incidence signalée de 1 naissance sur 1000. La chimiothérapie est actuellement administrée après le premier trimestre de la grossesse avec relativement peu de complications décrites. Notre laboratoire s'est déjà impliqué dans la prise en charge et le traitement des cancers diagnostiqués pendant la grossesse à travers ses collaborations avec le Pr Frédéric Amant (KULeuven), qui a créé International Network on Cancer, Infertility and Pregnancy (INCIP). Nous avons d'abord étudié l'effet des anthracyclines sur le développement cardiaque du fœtus.16,17,18 Dans un second temps, nous avons montré que l'exposition aux médicaments anticancéreux inhibait la différenciation normale et la fonction placentaire.19 La formation réduite du syncytium lorsque le placenta est exposé aux chimiothérapies pourrait expliquer pourquoi l'incidence du retard de croissance intra-utérin est plus élevée dans cette population particulière.

 

Une nouvelle thérapie pour les lésions pulmonaires et la restriction de croissance fœtale dans un modèle d'agneau prématuré

Dr. Maureen Peers de Nieuwburgh

Collaboration avec le professeur Alan W. Flake (CHOP, Philadelphie)

Le Centre de recherche fœtale de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) a récemment mis au point un utérus artificiel (EXTEND) pouvant fournir jusqu’à 4 semaines de soutien physiologique aux agneaux prématurés extrêmes. Le dispositif consiste en un environnement fermé appelé « biobag » dans lequel l'agneau prématuré est incubé avec du liquide amniotique synthétique et oxygéné par un circuit artério-veineux au niveau de son cordon ombilical. Ce projet vise à évaluer les lésions pulmonaires chez les agneaux prématurés incubés dans le dispositif EXTEND. En parallèle, les effets de l'incubation EXTEND sur la croissance fœtale seront évalués dans un modèle préclinique de RCIU chez l'agneau.

 

Déterminants des complications de la grossesse chez les patientes atteintes de cardiopathie congénitale

Dr Nour Rahnama

Collaboration avec le Pr Sophie Pierard (IREC / CARD)

Avec le succès des techniques chirurgicales modernes, la population de femmes en âge de procréer atteintes de cardiopathies congénitales augmente. En raison de la charge hémodynamique importante de la grossesse, du travail et de l'accouchement, les femmes atteintes de cardiopathie congénitale ont besoin d'une évaluation des risques préconceptuelle et de soins multidisciplinaires spécialisés tout au long de leur grossesse. Nos données préliminaires indiquent qu'une telle grossesse est plus sujette à des complications obstétricales, comme la prééclampsie et la restriction de la croissance fœtale. En collaboration avec le laboratoire d'obstétrique, ce projet vise à caractériser les placentas de patientes atteintes d'une cardiopathie congénitale et à déterminer le lien entre fonction cardiaque, développement placentaire et pronostic de la grossesse.

 

Perspectives

Comme l'illustrent nos publications, le Laboratoire d'obstétrique a une longue histoire de recherche dans divers domaines liés à la médecine reproductive. Au cours des dix dernières années, notre laboratoire est devenu un environnement dynamique pour les scientifiques et médecins souhaitant améliorer la compréhension du placenta et de son dysfonctionnement. Nos travaux ont eu un impact significatif dans notre domaine de recherche et ont amené des perspectives prometteuses pour l’avenir.

 

 

Liste des publications

 

1. Debiève F, Bouckaert A, Hubinont C, Thomas K. Multiple screening for fetal Down's syndrome with the classic triple test, dimeric inhibin A and ultrasound. Gynecol Obstet Invest. 2000;49(4):221-6.

2. Debieve F, Moiset A, Thomas K, Pampfer S, Hubinont C. Vascular endothelial growth factor and placenta growth factor concentrations in Down's syndrome and control pregnancies. Mol Hum Reprod. 2001;7(8):765-70.

3. Debieve F, Pampfer S, Thomas K. Inhibin and activin production and subunit expression in human placental cells cultured in vitro. Mol Hum Reprod. 2000;6(8):743-9.

4. Debieve F, Thomas K. Control of the human inhibin alpha chain promoter in cytotrophoblast cells differentiating into syncytium. Mol Hum Reprod. 2002;8(3):262-70.

5. Debiève F, Depoix CL, Hubinont C. Transcription factor AP2 regulates human inhibin α subunit gene expression during in vitro trophoblast differentiation. Mol Hum Reprod. 2011;17(11):702-9.

6. Depoix CL, Debiève F, Hubinont C. Inhibin alpha gene expression in human trophoblasts is regulated by interactions between TFAP2 and cAMP signaling pathways. Mol Reprod Dev. 2014;81(11):1009-18.

7. Depoix CL, Barret LA, Hubinont C, Debieve F. Viability of primary term cytotrophoblast cell culture in normoxia and hypoxia. Mol Hum Reprod. 2013;19(1):29-34. Erratum in: Mol Hum Reprod. 2013;19(6):405.

8. Depoix CL, Haegeman F, Debiève F, Hubinont C. Is 8% O2 more normoxic than 21% O2 for long-term in vitro cultures of human primary term cytotrophoblasts? Mol Hum Reprod. 2018;24(4):211-220. Erratum in: Mol Hum Reprod. 2018;24(5):283.

9. Colson A, Depoix CL, Baldin P, Hubinont C, Sonveaux P, Debiève F. Hypoxia-inducible factor 2 alpha impairs human cytotrophoblast syncytialization: New insights into placental dysfunction and fetal growth restriction. FASEB J. 2020;34(11):15222-15235.

10. Depoix C, Tee MK, Taylor RN. Molecular regulation of human placental growth factor (PlGF) gene expression in placental villi and trophoblast cells is mediated via the protein kinase a pathway. Reprod Sci. 2011;18(3):219-28.

11. Debiève F, Depoix C, Gruson D, Hubinont C. Reversible effects of oxygen partial pressure on genes associated with placental angiogenesis and differentiation in primary-term cytotrophoblast cell culture. Mol Reprod Dev. 2013;80(9):774-84.

12. Depoix CL, Colson A, Hubinont C, Debieve F. Impaired vascular endothelial growth factor expression and secretion during in vitro differentiation of human primary term cytotrophoblasts. Angiogenesis. 2020;23(2):221-230.

13. Steenhaut P, Hubinont C, Bernard P, Debiève F. Retrospective comparison of perinatal outcomes following emergency cervical cerclage with or without prolapsed membranes. Int J Gynaecol Obstet. 2017;137(3):260-264.

14. Debiève F, Joskin A, Steenhaut P, Bernard P, Hubinont C. Transabdominal cerclage for cervical insufficiency in twins: series of seven cases and literature review. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;33(21):3579-3583.

15. Steenhaut P, Depoix C, Hubinont C, Debiève F. Changes in fetal membrane histology with cervical insufficiency and transabdominal cerclage. Int J Gynaecol Obstet. 2019;146(2):223-230.

16. Gziri MM, Debiève F, DE Catte L, Mertens L, Barrea C, VAN Calsteren K, Han SN, Heyns L, Amant F. Chemotherapy during pregnancy: effect of anthracyclines on fetal and maternal cardiac function. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012;91(12):1465-8.

17. Gziri MM, Amant F, Debiève F, Van Calsteren K, De Catte L, Mertens L. Effects of chemotherapy during pregnancy on the maternal and fetal heart. Prenat Diagn. 2012;32(7):614-9.

18. Gziri MM, Pokreisz P, De Vos R, Verbeken E, Debiève F, Mertens L, Janssens SP, Amant F. Fetal rat hearts do not display acute cardiotoxicity in response to maternal Doxorubicin treatment. J Pharmacol Exp Ther. 2013;346(3):362-9.

19. Depoix CL, Colson A, Mhallem-Gziri M, Hubinont C, Debieve F. Effects of chemotherapy on placental development and function using in vitro culture of human primary cytotrophoblasts. Invest New Drugs. 2020;38(3):547-557.